PI3K / Akt シグナル伝達系 (PI3K / Akt Signaling)

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経路の説明:

最初にがん原遺伝子として発見された経緯から、セリン/スレオニンキナーゼのAkt (プロテインキナーゼBまたはPKBとしても知られている) は、がんの進行やインスリンの代謝などの多様な細胞の過程において重要な調節的役割を果たすことから、主要な注目を集めてきた。Aktカスケードは、受容体チロシンキナーゼ (RTK)、インテグリン、B及びT細胞受容体、サイトカイン受容体、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR)、ならびにホスホイノシチド3-キナーゼ (PI3K) によるホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸 (PtdIns(3,4,5)P3) の産生を誘導するような他の刺激によって活性化される。これらの脂質は、Aktやその上流の活性化因子であるPDK1など、プレクトストリン相同 (PH) ドメインを持つタンパク質の、細胞膜上のドッキング部位として機能する。Aktには非常によく関連する3種類のアイソフォーム (Akt1、Akt2、及びAkt3) があり、これらはPI3Kの主要なシグナル伝達経路に相当する。たとえば、Aktはインスリンシグナル伝達及びグルコース代謝にとって重要であるが、マウスを用いた遺伝的な研究によって、これらの過程にはAkt2が中心的な役割を担うことが明らかになった。Aktは、CDK阻害因子のp21及びp27に対する直接作用や、サイクリンD1 (Cyclin D1) 及びp53のレベルに対する間接的な作用によって細胞周期と細胞分裂を調節するとともに、mTORとp70 S6キナーゼ経路に対する効果を通じて細胞増殖を調節する。Aktは、BadやForkheadファミリーの転写因子のようなアポトーシス促進性のシグナルを直接阻害することによって、細胞の生存を媒介する、主要なメディエーターである。リンパ組織に向けてのTリンパ球の流れは、Aktの下流にある接着因子の発現によって調節される。さらに、AktはGABA受容体やAtaxin-1、及びハンチンチン (Huntingtin) タンパク質のような神経機能に関与するタンパク質を調節することが示された。AktはTGF-βシグナル伝達を調節するSmad分子と相互作用することが証明された。最後に、AktによるラミンA (Lamin A) のリン酸化は、核タンパク質の構造的な組織化にとって役割を果たしているかもしれない。これらの発見により、Akt/PKBは、がん、糖尿病、ラミノパシー (Laminopathy)、脳卒中、及び神経変性疾患の治療の重要な標的として考えられている。

参考文献:

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We would like to thank Prof. Michael Scheid, York University of Toronto, Ontario, for reviewing this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

PI3K / Akt シグナル伝達系 (PI3K / Akt Signaling)