オートファジー シグナル伝達 (Autophagy Signaling)
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経路の説明:
マクロオートファジーは、しばしばオートファジーと呼ばれるが、細胞質内の内容物の大半や、異常タンパク質の凝集物、そして過剰であったり損傷を受けた細胞内小器官 (オルガネラ) をオートファゴソーム-リソソーム系によって分解を起こすような、異化作用の経路である。オートファジーは一般的には栄養飢餓条件によって活性化されるが、発生、分化、神経変性疾患、ストレス、感染およびがんなどの生理的、病理的な過程と結び付けられてきた。mTORキナーゼは、オートファジーの誘導にとって決定的な調節因子で、活性化されたmTOR (Akt及びMAPKシグナル経路) はオートファジーを抑制し、mTORの負の調節因子 (AMPK及びp53シグナル経路) はこれを促進する。酵母におけるAtg1と同様の役割を持つ、UNC-51様キナーゼ-1、-2、及び-3 (ULK1、ULK2、UKL3) という3つの関連するセリン/スレオニンキナーゼは、mTOR複合体の下流で作用する。ULK1とULK2は、オートファジー関連遺伝子産物 (Atg) の哺乳類の相同分子 (mAtg13)、及びスキャホールドタンパク質FIP200 (酵母のAtg17の直系遺伝子産物) と大きな複合体を形成する。オートファジーの誘導には、hVps34、Beclin 1 (酵母のAtg6の哺乳動物における相同遺伝子産物)、p150 (酵母のVps15の哺乳動物における相同遺伝子産物)、及びAtg14様タンパク質 (Atg14LまたはBarkor)、あるいは紫外線照射抵抗性関連遺伝子 (UVRAG) を含むClass III PI3K複合体が必要である。Atg遺伝子群は、Atg12-Atg5とLC3-II (Atg8-II) の複合体形成を通じてオートファゴソーム形成を制御する。Atg12は、Atg7とAtg10 (それぞれE1及びE2様酵素) を要求するユビキチン様の反応によってAtg5に共有結合する。このAtg12-Atg5複合体は、次にAtg6と非共有結合による相互作用によって大きな複合体を形成する。LC3/Atg8はAtg4プロテアーゼによってC末端で切断され、細胞質内にLC3-Iを生成する。LC3-Iは、Atg7及びAtg3 (それぞれE1及びE2様の酵素) を要求するユビキチン様反応によって、ホスファチジルエタノールアミン (PE) と共有結合をする。LC3-IIとして知られる脂質結合型LC3は、オートファゴソーム膜に結合する。オートファジーとアポトーシスは、正負の両面で結びついているが、これら2つには激しい混線状態が存在する。栄養飢餓状態の間は、オートファジーは生存促進機構として働くが、しかし、行き過ぎたオートファジーは細胞死を誘導するものの、この細胞死の過程はアポトーシスとは形態的に異なる。TNF、TRAIL、及びFADDのようないくつかのアポトーシス誘導シグナルは、オートファジーも誘導する。さらに、Bcl-2はBeclin-1依存性オートファジーを阻害することから、これは生存促進および抗オートファジーの調節因子として両方の機能をもつ。
参考文献:
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- Yang Z, Klionsky DJ (2010) Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation. Curr. Opin. Cell Biol. 22(2), 124–31.
We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Miami School of Medicine, Miami, FL, for reviewing this diagram.
翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生
created September 2007
revised November 2010