細胞周期制御: G1/Sチェックポイント (Cell cycle Control: G1/S checkpoint)

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経路の説明:

最初の G1/S 細胞周期チェックポイントは、真核細胞が gap 期（G1）を通過し DNA 合成期（S）へ入る系譜を制御する。２つの細胞周期キナーゼ複合体、CDK4/6-cyclin D と CDK2-cyclin E は、網膜芽細胞腫蛋白 Rb と E2F を含む動的転写複合体の負の制御を取り除くべく協力して働く。 G1 期にある静的細胞においては、低リン酸化 Rb は HDAC を含む抑制性の複合体中の E2F-DP1 転写因子に結合し、鍵となる下流の転写を抑制する。 cyclin D-CDK 4/6 とそれに引き続く cyclin E-CDK2 による Rb のリン酸化は、 Rb から抑制性複合体を解離させ、 DNA 複製に必要な分子を含む鍵となる S-期促進遺伝子の転写を活性化する。 CDK2 は FoxO1 をリン酸化する可能性があり、それにより FoxO1 の転写活性は核外輸送によって抑制され、細胞生存や増殖を可能にする。重要なことに、 TGF-β、DNA 損傷、複製老化、成長因子の除去等、異なる刺激の多くがチェックポイントの制御を行う。最終的に、これらの刺激は転写因子を介して、cyclin 依存性キナーゼ阻害因子（CKIs）の INK4 や KIP/CIP ファミリ−といった特異的な構成分子を誘導する。収集された情報から、幹細胞や癌におけるポリコームタンパク：BMI1 による INK4A/B の負の制御への関わりが伺える。TGF-βは、CKIs の制御に加えて、CDK の活性に直接必要なホスファターゼである cdc25A の転写も抑制する。DNA 損傷のチェックポイントでは大変重要なことに、cdc25A はユビキチン化され、ATM/ATR/Chk 経路の下流の SCF ユビキチンリガーゼ複合体を介した分解の対象にされる。しかし、APC ユビキチンリガーゼ複合体を介した M 期における cdc25A の適時な分解は、有糸分裂を介して進行する。さらに、増殖因子の除去により活性化された GSK-βが cyclin D をリン酸化すると、引き続いて、cyclin D の迅速なユビキチン化とプロテアソーム分解が起こる。ユビキチン／プロテアソーム依存性の分解と核外輸送は共同で、細胞周期調節タンパクの濃度を迅速に減少させるメカニズムとして汎用されている。動物モデルによって示されるように、代理機能性や組織特異的に必要な機構も存在する。

参考文献:

• Gil J, Peters G (2006) Regulation of the INK4b-ARF-INK4a tumour suppressor locus: all for one or one for all. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7(9), 667–77.
• Malumbres M, Barbacid M (2009) Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat. Rev. Cancer 9(3), 153–66.
• Skaar JR, Pagano M (2009) Control of cell growth by the SCF and APC/C ubiquitin ligases. Curr. Opin. Cell Biol. 21(6), 816–24.
• Sparmann A, van Lohuizen M (2006) Polycomb silencers control cell fate, development and cancer. Nat. Rev. Cancer 6(11), 846–56.
• van den Heuvel S, Dyson NJ (2008) Conserved functions of the pRB and E2F families. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9(9), 713–24.
• Yang JY, Hung MC (2009) A new fork for clinical application: targeting forkhead transcription factors in cancer. Clin. Cancer Res. 15(3), 752–7.

CST would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, for contributing to these diagrams.

翻訳監修：　千葉大学大学院　医学研究院　分子生体制御学　粕谷善俊先生

細胞周期制御: G1/Sチェックポイント (Cell cycle Control: G1/S checkpoint)