G2/M DNA損傷のチェックポイント (Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint)

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経路の説明:

G2/M DNA損傷チェックポイントは、細胞がゲノムDNAの損傷を持ったまま有糸分裂 (M期) に入るのを阻止する働きをしている。特に、cdc2がチロシンキナーゼのWee1とMyt1によって不活性状態に保たれているG2期への移行期を調節する上で、cdc2-サイクリンB複合体の活性は重要な役割を担う。細胞がM期に近づくと、オーロラA (Aurora A) キナーゼとコファクターのBoraが協調的に働いてPLK1を活性化すると考えられているが、このPLK1が今度はホスファターゼのcdc25及び下流のcdc2活性を活性化し、細胞を効率よく分裂期に入らせるためのフィードバック増幅回路を作り上げる。ここで重要なことは、DNA損傷の刺激は、センサーとなるDNA-PK/ATM/ATRキナーゼ群を活性化し、このことが最終的にcdc2-サイクリンB複合体を不活化する、2つの並行するカスケードに関係することである。最初のカスケードは、分裂期への進行を速やかに阻害する。Chkキナーゼはcdc25をリン酸化し、不活化するが、これによって次にcdc2の活性化を阻害する。より遅く進行する2つ目の並行するカスケードは、p53のリン酸化を含み、それぞれDNA結合と転写調節活性をもつMDM2とMDM4からp53が解離するようになる。p53の転写能はp300/PCAFによるアセチル化を通じてさらに増強される。この2つ目のカスケードにはp53の下流で調節を受ける次の遺伝子群がある。14-3-3: リン酸化されたcdc2-サイクリンB複合体に結合し、核から外にこれを運び出す役割をもつ。GADD45: cdc2-サイクリンB複合体に結合してこれを解離させる。p21 Cip1: cdc2を含むサイクリン依存性キナーゼのサブセットのひとつを阻害する。ヒトのがんでは、p53は広く共通して変異を起こしていることから、このチェックポイントは腫瘍形成にとって決定的な障害となることを示している。これに加えて、BRCAファミリー、ATMやFanconi貧血症タンパク質などのDNA修復タンパク質における家族性ならびに散発性の突然変異が、この重要な鍵を握る腫瘍抑制性のチェックポイントをさらに際立たせている。

参考文献:

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We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

G2/M DNA損傷のチェックポイント (Cell Cycle Control: G2/M DNA Damage Checkpoint)