細胞死受容体のシグナル伝達 (Death Receptor Signaling)

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経路の説明:

アポトーシスは、Fas、TNFα受容体、DR3、DR4、及びDR5などの細胞死受容体がそれぞれのリガンドで活性化されることによって誘導される。細胞死受容体のリガンドは、受容体のオリゴマー化を介した特徴的なシグナル伝達を開始するが、それに続いて特異的なアダプタータンパク質が動員され、カスパーゼのカスケードが活性化される。Fasリガンドの結合はFasの三量体化を誘導し、これがアダプタータンパク質のFADDを介して、開始カスパーゼであるカスパーゼ8を呼び寄せる。カスパーゼ8は、次にオリゴマー形成をし、自己分解によって活性化される。活性化カスパーゼ8は2つの並行するカスケードを介してアポトーシスを刺激する。すなわち、カスパーゼ3を直接切断して活性化するか、あるいは、アポトーシス促進性のBcl-2ファミリータンパク質の1つであるBidを切断する。短縮されたBid (tBid) はミトコンドリアに移行し、チトクロームc (Cytochrome c) の遊離を誘導するが、これがカスパーゼ9及び3を順次、活性化する。TNF-α及びDR-3Lは促進性あるいは抑制性のアポトーシスシグナルを伝えることができる。TNF-α及びDR3は、アダプタータンパク質のTRADD/FADD及びカスパーゼ8の活性化を介してアポトーシスを促進する。TNF-αとTNFα受容体の相互作用はNIK/IKKを介してNF-κB経路を活性化できる。NF-κBの活性化は、Bcl-2やFLIPのような生存促進型遺伝子の発現を誘導し、後者 (FLIP) は、カスパーゼ8の活性化を直接阻害することができる。FasLとTNF-αはまた、ASK1/MKK7を介してJNKを活性化できる。JNKの活性化はリン酸化によるBcl-2の阻害につながる。カスパーゼの活性化が無い場合には、細胞死受容体の刺激は、複合体IIbの形成によってネクローシスと呼ばれる、もう一つのプログラム細胞死の経路を活性化する可能性がある。

参考文献:

• Declercq W, Vanden Berghe T, Vandenabeele P (2009) RIP kinases at the crossroads of cell death and survival. Cell 138(2), 229–32.
• Humphreys RC, Halpern W (2008) Trail receptors: targets for cancer therapy. Adv. Exp. Med. Biol. 615, 127–58.
• Logue SE, Martin SJ (2008) Caspase activation cascades in apoptosis. Biochem. Soc. Trans. 36(Pt 1), 1–9.
• Van Herreweghe F, Festjens N, Declercq W, Vandenabeele P (2010) Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question. Cell. Mol. Life Sci. 67(10), 1567–79.
• Zakeri Z, Lockshin RA (2008) Cell death: history and future. Adv. Exp. Med. Biol. 615, 1–11.

We would like to thank Prof. Junying Yuan, Harvard Medical School, Boston, MA, for reviewing this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

細胞死受容体のシグナル伝達 (Death Receptor Signaling)