ErbB/HER シグナル経路 (ErbB/HER Signaling)
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経路の説明:
ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーは、ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3、及びErbB4/HER4の4種類の細胞表面受容体からなっている。ErbB受容体は典型的な細胞受容体型チロシンキナーゼで、リガンドの結合と受容体の二量体化に続いて活性化される。リガンドには受容体特異性を示す (たとえば、EGF、TGF-α、AR及びEpigenがEGF受容体 (EGFR) に結合する) か、あるいは1種類かそれ以上の受容体に結合することができるものがある。この後者については、HB-EGF、Epiregulinとβ-CellulinがEGF受容体とErbB4を活性化する一方で、Neuregulin 1-4がErbB3及びErbB4に結合する例がある。ErbB2にはリガンドが知られていないが、最近の構造学的な研究からショウジョウバエ由来のリガンド依存型EGF受容体との類似性が述べられており、このことから、ErbB2もまた、おそらくリガンドによって調節されているものと思われる。
ErbB3にはキナーゼドメインがあるが、そこにはいくつかの保存されているはずのアミノ酸残基が決失している。しかし、最近になって、ErbB3は、受容体の二量体が互いに相手を自己リン酸化しあう (トランス自己リン酸化) 機構を介してキナーゼ活性を触媒することが示された。 引き続いて起こるチロシン残基の自己リン酸化は、この活性型受容体とSH2やPTBなどのアダプタータンパク質との相互作用を起こし、下流にある情報伝達系を促進する。ErbB受容体は、細胞分裂、細胞走性、分化、アポトーシスおよび細胞運動などを媒介することがよく知られている。ErbBファミリーメンバーの受容体は、多くの型のがんにおいて、しばしば過剰発現されたり、増幅されたり、あるいは変異をしたりするため、重要な治療標的となっている。ErbB3の増幅や過剰発現は、前立腺がん、膀胱がん、および乳がんの悪性度と相関する。ErbB2/3二量体は、ErbB2が増幅したがんにおけるErbB2シグナル伝達の媒介に決定的な役割を果たす。ErbB4はいくつかのがんにおいて抗増殖的に作用すると思われているが、黒色腫 (メラノーマ) では、再発性で活動型のErbB4変異が起こることが確認されている。神経膠腫 (グリオーマ) では、Metなどの他の受容体型チロシンキナーゼ (PTKs) とEGF受容体の共活性化が起こることが報告されている。がんのほかにも、精神分裂病 (Schizophrenia) に関連してErbB4の多形が認められている。細胞表面で受容体として機能するだけでなく、ErbBファミリータンパク質は、核内にも存在し、転写調節因子として働く。たとえば、膜結合したErbB2は、Importin β1及びNup358と相互作用し、エンドサイトーシス小胞によって核へ移動する。核内では、ErbB2は、シクロオキシゲナーゼ (COX-2) のような下流にある遺伝子の多くを転写調節する。さらに、NRGあるいはTPA刺激によってγ-セクレターゼ (γ-Secretase) によるErbB4の切断が促進され、その結果、80 kDaの細胞内ドメインが遊離されて核内に移行し、細胞分化あるいはアポトーシスを誘導する。活性化と切断を受けるとただちに、ErbB4はTAB2及びN-CoRと複合体を形成して遺伝子発現を低下させる。活性化された受容体のスイッチを停止させる経路として、脱リン酸化、受容体のユビキチン化、あるいはエンドソームの仕分けとリソゾームによる分解を通じて活性型受容体を細胞表面から除去する系が存在する。
参考文献:
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- Yarden Y, Shilo BZ (2007) SnapShot: EGFR signaling pathway. Cell 131(5), 1018.
We would like to thank Dr. Jinyan Du, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, for contributing to this diagram.
翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生
created October 2004
revised November 2010