ErbB/HER Signaling（ErbB/HERシグナル）

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Pathway Description:

ErbB 受容体チロシンキナーゼファミリーは、４つの細胞表面受容体：ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3、ErbB4/HER4 からなる。ErbB2 は既存のリガンドを持たない点で他の受容体とは異なり、また、ErbB3 は機能的キナーゼドメインが欠失している。すべての ErbB 受容体は典型的な細胞膜受容体チロシンキナーゼ（RTK）であり、リガンドの結合により活性化され、増殖因子の活性化シグナルを多様な下流のシグナルへと伝達する。リガンドは受容体特異性（例えば、EGF、TGF-α、AR、Epigen は ErbB1 に結合）を示すものと、１つもしくはそれ以上の関連受容体に結合する場合がある；neureglin1-4 は ErbB3 および ErbB4 に結合、HB-EGF、epiregulin、β-cellulinは ErbB1 および ErbB4 を活性化。一般的に、リガンドの結合は ErbB の二量体化と受容体活性化を誘導する。例えば、EGF は ErbB1 に非対称性の二量体形成を促し、ErbB1 キナーゼドメインがパートナーの受容体をアロステリックな機構により活性化する。それに続き、チロシン残基が自己リン酸化されると、下流シグナルを誘導するアダプター蛋白である SH2 や PTB と活性化した受容体との相互作用に至る。インスリン様増殖因子受容体、インターフェロンα受容体、NMDA 受容体などの、他の受容体は、異なった経路に至るシグナルを完成すべく、ErbB と会合する。EGFR と MET などの他の RTK との共活性化が、神経膠腫で報告されている。このような事実は、どちらか一方の RTK に依存し腫瘍化する可能性は少なく、腫瘍細胞は RTK 阻害剤の単剤療法では治癒しにくいことを示している。ErbB 受容体は、細胞増殖、遊走、分化および細胞死の媒介因子としてよく知られており、活性化した受容体とMUC1やβ-カテニンといった蛋白の相互作用が、細胞接着や運動性に影響する。ErbB1 および ErbB2 は、癌において、しばしば過剰発現、機能亢進、変異などが認められ、このことが、ErbB1 および ErbB2 を重要な治療標的と位置づけている。ErbB3 の機能亢進や過剰発現が、前立腺癌、膀胱癌、乳癌発症と相関する一方、ErbB4 の遺伝子多型が統合失調症と関連している。ErbB1 と Stat3 の相互作用は、誘導性 NO 合成酵素（iNOS）の発現を核内で活性化する。膜結合性の ErbB2 は、importinβ1と Nup358 と会合し、エンドサイトーシス顆粒を介して核内に移動する。核内においては、ErbB2 はシクロオキシゲナーゼ（COX-2）を含む多様な下流遺伝子の転写を調節する。NRG もしくは TPS による刺激は、γ-セクレターゼによる ErbB4 の消化を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導を担う 80KDa の細胞内ドメインを遊離する。

活性化と消化に準じて、ErbB4 は、遺伝子発現を抑えるために TAB2、N-CoR との複合体を形成することもできる。さらに、NRG1/ErbB4 シグナルは、脳内のグルタミン酸および GABA 作動性のシナプスで、神経伝達を制御する。

Selected Reviews:

• Citri A, Yarden Y (2006) EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7(7), 505–16.
• Hynes NE, Lane HA (2005) ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer 5(5), 341–54.
• Moasser MM (2007) The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene 26(45), 6469–87.
• Yarden Y, Shilo BZ (2007) SnapShot: EGFR signaling pathway. Cell 131(5), 1018.
• Ferrer-Soler L, Vazquez-Martin A, Brunet J, Menendez JA, De Llorens R, Colomer R (2007) An update of the mechanisms of resistance to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in breast cancer: Gefitinib (Iressa) -induced changes in the expression and nucleo-cytoplasmic trafficking of HER-ligands (Review). Int. J. Mol. Med. 20(1), 3–10.

CST would like to thank Prof. Yosef Yarden, The Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel and Dr. Jinyan Du, DanaFarber Cancer Institute, Harvard Medical School, for contributing to the ErbB/HER Signaling diagram.

翻訳監修：　千葉大学大学院　医学研究院　分子生体制御学　粕谷善俊先生