微小管の動きの調節 (Regulation of Microtubule Dynamics)

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経路の説明:

微小管は、細胞の極性の構築、極性を持つ細胞の運動、細胞内における空胞の輸送、そして有糸分裂における染色体の分離に必要である。微小管 (MTs) は、α/β-チューブリンのヘテロ二量体からなる非平衡ポリマーで、二量体の集合に従ってβ-チューブリンサブユニット上でGTPの加水分解が起こる。ほとんどの微小管は重合中心から核形成されている。最も広く認められている微小管の動きは、動的不安定性で、これは速い脱重合 (“繊維短縮 (Catastrophe)”) とそれに続く繊維伸長 (Rescue) と共役した、ゆっくりとしたプラス端の伸長のことである。微小管のマイナス端は動的不安定性を示すが、たとえプラス端よりも低い割合であったとしても、このマイナス端は通常、キャップされてMT重合中心に固定されているため、多くの場合、微小管の動きには関与していない。有糸分裂における役割があるため、微小管は癌化学療法の標的とされてきた。

微小管の動的に不安定な状態と安定な状態のバランスの維持は、多くの場合、チューブリン二量体あるいは集合した微小管に結合するタンパク質によって調節されている。チューブリン二量体に結合するタンパク質には、繊維短縮の頻度を増してチューブリンを隔離し、MTの運動性を上昇させるスタスミン (Stathmin (aka Op18)) と、微小管のプラス端上へのチューブリン二量体添加を促進させてMTの伸長速度を上昇させるコラプシン (Collapsing) 応答媒介タンパク質 (CRMP2) がある。スタスミンは隔離したチューブリンがMTsに取り込まれることを妨害するが、スタスミンは、また、おそらく1つのMTの両端にある原フィラメントに結合することができるために、繊維短縮を亢進する。集合したMTsと会合する他のタンパク質には、MTsを束ねるもの (たとえばMAP1c)、MTsを安定化するもの (たとえばTau)、及びMTsを動的な状態に保つもの (MAP1b) がある。MTの動きを調節する主要なシグナル伝達経路にはGSK-3βがあるが、これは増殖の基底状態では概して活性化しているが、MTの伸長や動きを上昇させるようなシグナルに応答して、局所的に不活化するようなキナーゼである。CRMP2及びMAP1bはGSK-3βの基質である。

上記の因子に加えて、多くのMTのモータータンパク質、及び非モータータンパク質の中にもまた、MTsの動きを助けるものがある。アフリカツメガエル (Xenopus) 微小管結合タンパク質 (MAP) 215 (XMAP215) のようなタンパク質は、チューブリン二量体に結合し、伸長しているプラス端への取り込みを容易にすることによってMTの集合を促進する。このタンパク質はまた、チューブリン二量体のレベルが低い場合には脱重合を亢進することができる。XMAP215はまた、いくつかのMTプラス端結合タンパク質 (+TIPS) と競合する可能性があるが、その中心的なオーガナイザーは、末端結合タンパク質のEB1ではないかと思われる。ある+TIPSは、MTのプラス端に局在するのにキネシンモーターを必要とする。しかし、MTモーターが無い場合には、+TIPSは伸長するプラス端とともに移動する。大腸ポリポーシス (APC) タンパク質とプラス端結合タンパク質の複合体は、MTの伸長期の長さを上昇させることによってMTsを安定化する。APCと他の+TIPSタンパク質の相互作用によってもまた、会合する輸送タンパク質を細胞の周辺部に届けることができるようになる。MTの不安定性は、キネシン-13ファミリーに属するいくつかの非運動性キネシンによって促進される。有糸分裂期の中心体に結合しているキネシンで、最も良く研究されたキネシン-13ファミリータンパク質の1つであるMCAKは、試験管内でMTのプラス端にもマイナス端にも結合し、収縮しているMT由来の両端に似ている湾曲した原フィラメントに対して、最も高い親和性を示す。MCAKのMTの一方の端への結合は、原フィラメント間の側面側の相互作用を弱めることによって、繊維短縮への移行を加速させる。MCAKは、有糸分裂期にはオーロラBキナーゼ (Aurora B kinase) によるリン酸化の調節を受け、中心体の内側にあるKin1刺激因子 (ICIS) によって活性化される。

チューブリンは、アセチル化、ポリグルタミル化、及びポリグリシル化などの数々の翻訳後修飾を受けるが、これらは、MTの安定性や運動性に影響を及ぼす可能性があるタンパク質と同様に、ある種のMTモーターとの結合を変化させることが示された。

参考文献:

• Etienne-Manneville S (2010) From signaling pathways to microtubule dynamics: the key players. Curr. Opin. Cell Biol. 22(1), 104–11.
• Hoogenraad CC, Bradke F (2009) Control of neuronal polarity and plasticity--a renaissance for microtubules? Trends Cell Biol. 19(12), 669–76.
• Kawauchi T, Hoshino M (2008) Molecular pathways regulating cytoskeletal organization and morphological changes in migrating neurons. Dev. Neurosci. 30(1-3), 36–46.
• van der Vaart B, Akhmanova A, Straube A (2009) Regulation of microtubule dynamic instability. Biochem. Soc. Trans. 37(Pt 5), 1007–13.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

微小管の動きの調節 (Regulation of Microtubule Dynamics)