転写制御: eIF4E及びp70 S6キナーゼの調節 (Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase)

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経路の説明:

eIF4F及びp70 S6キナーゼは、転写調節において決定的な役割を果たす。eIF4Fは、mRNA 5’キャップ構造の認識 (eIF4E)、RNA二次構造に対するヘリカーゼ活性 (eIF4A)、mRNAとリボゾームの架橋 (eIF4G)、及びeIF4Gとpoly(A) 結合タンパク質 (PABP) 間の相互作用を介したmRNAの環化などのいくつかの機能を持つ複合体である。増殖因子やサイトカインなどの数々の刺激は、PI3K、PDK1、Akt/PKB及びmTORC1 (mTOR複合体1: mTOR、GβL、Raptor、Deptor) を順次活性化させるようなリン酸化カスケードを開始することによって、eIF4F複合体とp70 S6キナーゼを調節する。mTORC1は4E-BPをリン酸化し、それによってeIF4Eからの解離を誘導してeIF4E:eIF4Gを結合させ、48S開始複合体の必修構成要素である活性型eIF4Fを形成する。リボゾームタンパク質S6とeIF4Bなどの標的タンパク質のp70 S6キナーゼによるリン酸化は、特異的なmRNAの翻訳を調節するが、一方、p70 S6キナーゼを介したIRS-1及びRictorに対する負のフィードバックは、mTORC2 (mTOR複合体2: mTOR、GβL、Rictor、PRR5、Deptor) のAktへのシグナル伝達を抑制する。

参考文献:

• Dowling RJ, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N (2010) Dissecting the role of mTOR: lessons from mTOR inhibitors. Biochim. Biophys. Acta 1804(3), 433–9.
• Graff JR, Konicek BW, Carter JH, Marcusson EG (2008) Targeting the eukaryotic translation initiation factor 4E for cancer therapy. Cancer Res. 68(3), 631–4.
• Huang J, Manning BD (2008) The TSC1-TSC2 complex: a molecular switchboard controlling cell growth. Biochem. J. 412(2), 179–90.
• Ruvinsky I, Meyuhas O (2006) Ribosomal protein S6 phosphorylation: from protein synthesis to cell size. Trends Biochem. Sci. 31(6), 342–8.
• Sonenberg N, Hinnebusch AG (2009) Regulation of translation initiation in eukaryotes: mechanisms and biological targets. Cell 136(4), 731–45.

We would like to thank Prof. Nahum Sonenberg and Mark Livingstone, Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, Quebec, for reviewing this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

転写制御: eIF4E及びp70 S6キナーゼの調節 (Translational Control: Regulation of eIF4E and p70 S6 Kinase)