ユビキチン/プロテアソーム (Ubiquitin/Proteasome)
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経路の説明:
ユビキチン・プロテアソーム経路は酵母からほ乳類まで保存されており、真核細胞において、短命な蛋白を標的とした分解に必要とされている。標的には、細胞周期調節蛋白も含まれており、それら蛋白を適時破壊することは細胞分裂を制御する上で不可欠であるとともに、小胞体での蛋白の適切なフォールディングを抑える。
ユビキチンによる修飾は、３群の酵素によって行われる ATP 依存性の過程である。“ユビキチン活性化酵素”（E1）は、よく保存された 76 アミノ酸からなる蛋白であるユビキチンと、チオエステル結合を形成する。この反応により、それに続くユビキチンと“ユビキチン結合酵素”（E2）の結合を可能にし、さらに、基質蛋白上のリジン残基とユビキチンの C 末端間でのイソペプチド結合を形成する。このイソペプチド結合反応には、“ユビキチンリガーゼ”（E3）が必要となる。 E3 は単量体もしくは多量体サブユニット酵素である。ある場合には、各々のポリペプチドにある、ユビキチン結合領域および基質結合領域上のアミノ酸残基が、アダプター蛋白やキュリンによって連結される。E3 には多種あり、それらが基質特異性を規定しており、それぞれの E3 が対応する基質蛋白のサブセットのみ修飾する。さらなる特異性は、それに限ったものではないが、リン酸化による基質蛋白の翻訳後修飾によって獲得する。
モノユビキチン化は蛋白の細胞内局在に影響する。しかし、ユビキチン結合反応の繰り返しによる多重ユビキチン化が、標的蛋白のプロテアソームによる分解には必要となる。多量体サブユニット構造を有する 26S プロテアソームは、ポリユビキチン化された基質を認識し、フォールディング解除後、小さなペプチドに分解する。反応は、プロテアソームの円筒構造の中心内で起こり、触媒中心のスレオニン残基がペプチド結合の水解反応における求電子剤として機能する。
最近の研究から、ポリユビキチン化と分解過程の間に、多重ユビキチン鎖受容体形成という、もう一段階複雑な機構があることが示された。これらの受容体はポリユビキチン化基質と反応し、26S プロテアソームによる基質認識性を高め、それらの分解を促進する。
このユビキチン経路は、細胞の恒常性においてのみでなくヒトの疾患においても大切である。ユビキチン／プロテアソーム依存性の分解は、しばしば、細胞分裂周期や細胞増殖の制御を担うため、現在、プロテアソーム阻害剤が癌治療薬として研究されている。さらには、蛋白の不適切なフォールディングは、いくつかの神経変性疾患に寄与する可能性がある。
参考文献:
- Hunter T (2007) The age of crosstalk: phosphorylation, ubiquitination, and beyond. Mol. Cell 28(5), 730–8.
- Konstantinova IM, Tsimokha AS, Mittenberg AG (2008) Role of proteasomes in cellular regulation. Int Rev Cell Mol Biol 267, 59–124.
- Orlowski RZ, Kuhn DJ (2008) Proteasome inhibitors in cancer therapy: lessons from the first decade. Clin. Cancer Res. 14(6), 1649–57.
- Pickart CM (2004) Back to the future with ubiquitin. Cell 116(2), 181–90.
- Verma R, Oania R, Graumann J, Deshaies RJ (2004) Multiubiquitin chain receptors define a layer of substrate selectivity in the ubiquitin-proteasome system. Cell 118(1), 99–110.
翻訳監修： 千葉大学大学院 医学研究院 分子生体制御学 粕谷善俊先生
created September 2004
revised November 2010