アルツハイマー病におけるアミロイド斑及び神経原繊維変化の形成 (Amyloid Plaque and Neurofibrillary Tangle Formation in Alzheimer's Disease)

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経路の説明:

アルツハイマー病は世界で最も広く共通して見られる神経変性疾患の1つである。臨床的には、細胞外のアミロイド斑の存在と細胞内の神経原繊維変化によって特徴づけられ、これらが神経機能障害と神経細胞死を起こす。この疾患の中心は、膜内在タンパク質であるAPP (Amyloid Precursor Protein; アミロイド前駆体タンパク質) の、正常と比べて疾患において異なるプロセッシング (変換過程) にある。正常時には、APPはα-セクレターゼ (α-Secretase) によって切断され、sAPPαとC83というC末端フラグメントを生じる。sAPPαの存在はシナプスの正常なシグナル伝達と関わっており、シナプスの可塑性、学習と記憶、情動的な行動、そして神経の生存を起こす。病態時には、APPはβ-セクレターゼ (β-Secretase) 及びγ-セクレターゼ (γ-Secretase) によって順次切断され、Aβ40/42と呼ばれる細胞外フラグメントを遊離する。この神経毒性フラグメントはしばしば凝集してAβ40/42オリゴマーを形成し、プラーク (斑) 形成をする。Aβ40/42の凝集が起こることによってイオンチャンネルは遮断され、カルシウムホメオスタシス (カルシウム恒常性) が破たんし、ミトコンドリアの酸化ストレスが生じ、エネルギー代謝が障害されてグルコース制御が異常になり、最終的には神経細胞死を起こす。アルツハイマー病はまた、神経原繊維変化 (もつれ) によっても特徴づけられる。この神経細繊維のもつれは微小管結合タンパク質であるタウ (Tau) タンパク質のリン酸化の過剰によって起こる。GSK-3β及びCDK5がTauタンパク質リン酸化を司るもっとも重要なプロテインキナーゼであるが、このほかに、PKC (プロテインキナーゼC) やPKA (プロテインキナーゼA)、ERK2 (MAPキナーゼ) なども関与するといわれる。Tauタンパク質の過度のリン酸化はTauタンパク質の微小管からの解離を起こし、その結果、微小管の不安定化及び細胞内におけるTauタンパク質のオリゴマー形成を生じる。神経原繊維変化はTauタンパク質のオリゴマー化の結果として起こり、神経細胞のアポトーシスを誘導する。

参考文献:

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• Müller WE, Eckert A, Kurz C, Eckert GP, Leuner K (2010) Mitochondrial dysfunction: common final pathway in brain aging and Alzheimer's disease--therapeutic aspects. Mol. Neurobiol. 41(2-3), 159–71.
• Thinakaran G, Koo EH (2008) Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function. J. Biol. Chem. 283(44), 29615–9.

We would like to thank Prof. Christopher Phiel, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital, Columbus, OH for contributing to this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

アルツハイマー病におけるアミロイド斑及び神経原繊維変化の形成
(Amyloid Plaque and Neurofibrillary Tangle Formation in Alzheimer's Disease)