ヒト胚性幹細胞の多分化能と分化 (ESC Pluripotency and Differentiation)

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経路の説明:

胚性幹細胞 (ES 細胞) には、2つの異なる特徴がある。1つは様々な組織や臓器の細胞に分化することができる多分化能であり、もう1つは未分化な状態で分裂を繰り返すことができる自己複製能である。これらの能力は、いくつもの細胞シグナル伝達経路により制御されている。ヒトES 細胞では、TGF-β (transforming growth factor-β) とFGFR (fibroblast growth factor receptor) によるシグナル伝達経路が、この多分化能と自己複製能に大きく関与している。TGF-βシグナルはSmad2/3/4 を介する経路が働き、FGFR シグナルはMAPK (mitogen-activated protein kinase) 経路およびAkt (protein kinase B) 経路を活性化して働く。Wnt (wingless-type MMTV integration site family) シグナルもまた、β-カテニンの活性化を介して多分化能の促進に働く。これらのシグナル伝達経路は、最終的に3つのキーとなる転写因子 ―Oct-4、Sox2、Nanog― の発現及び活性化を引き起こす。これら転写因子はES 細胞特異的な遺伝子の発現を促し、また自らの遺伝子発現も制御する。従ってこれら3遺伝子はヒトES 細胞マーカーともなっている。またこの他ヒトES 細胞マーカーとしては、細胞表層糖脂質SSEA3/4 (stage-specific embryonic antigen) や糖タンパク質TRA-1-60 (tumor rejection antigen)、TRA-1-81 がある。多分化能を失うと、始原生殖細胞、または三胚葉 ―内胚葉、中胚葉、外胚葉― のどれかに分化する。その初発シグナル伝達系の1つが、BMP (bone morphogenetic protein) 経路である。BMP シグナルはSmad1/5/8 を介して、Nanog の発現を阻害する。と同時に分化特異的遺伝子の発現を活性化して、分化を促進する。Notch シグナルもまた、Notch 細胞内ドメイン (NICD) を介してこの分化過程に関与する。分化が進むにつれ、各胚葉の細胞はその起源特有の経路に従って、さらに分化を進める。

参考文献:

• Boiani M, Schöler HR (2005) Regulatory networks in embryo-derived pluripotent stem cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6(11), 872–84.
• Liu N, Lu M, Tian X, Han Z (2007) Molecular mechanisms involved in self-renewal and pluripotency of embryonic stem cells. J. Cell. Physiol. 211(2), 279–86.
• Okita K, Yamanaka S (2006) Intracellular signaling pathways regulating pluripotency of embryonic stem cells. Curr Stem Cell Res Ther 1(1), 103–11.
• Pan G, Thomson JA (2007) Nanog and transcriptional networks in embryonic stem cell pluripotency. Cell Res. 17(1), 42–9.
• Pei D (2009) Regulation of pluripotency and reprogramming by transcription factors. J. Biol. Chem. 284(6), 3365–9.

翻訳監修：　日本大学　医学部　病態病理学系病理学分野　江角眞理子先生

ヒト胚性幹細胞の多分化能と分化 (ESC Pluripotency and Differentiation)