ワールブルク効果 (Warburg Effect)

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経路の説明:

大部分の細胞はグルコースを燃料として使用する。グルコースは解糖系によって多段階からなる一連の反応で代謝され、結果的にピルビン酸を生成する。典型的な細胞では、このピルビン酸の多くはミトコンドリアに入り、そこでクレブス回路によって酸化されてATPを産生し、細胞のエネルギー需要に応えている。しかし、癌細胞や他の高度に分裂している細胞においては、解糖系から供給されるこのピルビン酸の多くは、ミトコンドリアとは離れて、乳酸脱水素酵素 (LDH) の働きによって乳酸を生成する。乳酸の産生は、通常であれば酸素レベルが低い時の嫌気条件下に限るのであるが、癌細胞は酸素が多くある時であってもグルコースを乳酸の生成に向けている。これを「好気的な解糖」あるいはワールブルク効果と呼ぶ。

癌細胞は、二次的な燃料としてしばしばグルタミン酸を使用する。これはミトコンドリアに入り、クレブス回路の中間体を補給するのに用いられたり、あるいはリンゴ酸酵素の作用を通じてより多くのピルビン酸を生成する。増殖性の高い細胞は新たな生体成分を生成するために、過剰の脂質や核酸、アミノ酸を産生する必要がある。過剰のグルコースは、ペントースリン酸経路 (五炭糖リン酸経路; PPS) を介して核酸の生成に向けられる。脂肪酸は新たな膜合成に決定的な意味を持つが、これは細胞質の中でクエン酸からATP-クエン酸リアーゼ (ACL) の作用を介してアシルCoAが生成される。この過程には、リンゴ酸酵素の作用とともにPPS経路の中の多くの過程によっても生成されるような、NADPH還元性物質が要求される。

いくつものシグナル経路がワールブルク効果に寄与している。増殖因子の刺激は、受容体チロシンキナーゼ (PTK) を介したPI3K/Akt及びRasの活性化を引き起こす。Aktはグルコース輸送体の活性を亢進し、ヘキソキナーゼやホスホフルクトキナーゼ (PFK) を含む数々の解糖系酵素の活性化を通じて解糖系を刺激する。Baxのようなアポトーシスタンパク質のAktによるリン酸化は、癌細胞をアポトーシス抵抗性にし、ミトコンドリアのヘキソキナーゼ (mtHK) のVDACチャンネル複合体への結合を促進させることによって、ミトコンドリアの外膜タンパク質 (OMM) を安定化させる。c-MycへのPTKシグナルの伝達は、解糖系と乳酸産生に関わる非常に多くの遺伝子の転写活性化を起こす。p53がん遺伝子は、TP-53で誘導される解糖系とアポトーシス調節因子 (TIGAR) をトランス活性化し、その結果、PPSによるNADPHの生成を上昇させる。

参考文献:

• Gogvadze V, Zhivotovsky B, Orrenius S (2010) The Warburg effect and mitochondrial stability in cancer cells. Mol. Aspects Med. 31(1), 60–74.
• Dang CV, Le A, Gao P (2009) MYC-induced cancer cell energy metabolism and therapeutic opportunities. Clin. Cancer Res. 15(21), 6479–83.
• Samudio I, Fiegl M, Andreeff M (2009) Mitochondrial uncoupling and the Warburg effect: molecular basis for the reprogramming of cancer cell metabolism. Cancer Res. 69(6), 2163–6.
• Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324(5930), 1029–33.

We would like to thank Prof. Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA and Jason Locasale, postdoctoral fellow working with Lewis Cantley, Harvard Medical School, Boston, MA, for reviewing this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

ワールブルク効果 (Warburg Effect)