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非小細胞肺がん (NSCLC) におけるALK融合タンパク質の同定

ALK融合タンパク質は、様々なヒトがんの研究において確認されています。

ALK融合パートナーと関連するがんの概要

RTKs Inhibitors Fusion Partners Associated Cancers
ALK Crizotinib5 EML42, TFG1, KIF5B6, NPM7 NSCLC1,2, ALCL7

Table 1. Summary of ALK and ROS1 fusion partners and associated cancers.

略語: ALCL=未分化大細胞リンパ腫 (Anaplastic large cell lymphoma)  EML4=棘皮動物微小管結合タンパク質様4 (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4)  NPM=ヌクレオフォスミン (Nucleophosmin)  NSCLC=非小細胞肺がん (Non-small cell lung cancer)  TFG=TRK融合遺伝子 (TRK-fused gene)

ALK Pathway

CSTの研究: NSCLCのALKおよびROS1融合タンパク質の同定

PTMScan Flow Chart

CSTは、PTMScan®技術を用いて肺がんにおけるチロシンキナーゼ活性の無作為な大規模調査を行いました。CSTが開発したこの独自の技術(11)では、酵素消化した細胞抽出物中のペプチドをイムノアフィニティー精製するためのCSTのモチーフ抗体とLCタンデム質量分析とを組み合わせることで、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などの翻訳後修飾の同定や定量が可能です。この研究では、リン酸化チロシンのモチーフ抗体を用いてNSCLC細胞株と組織サンプル中のリン酸化の変化についてプロテオーム解析を行いました。


PTMScan Flow Chart

CSTは、社内で開発したPTMScan®技術を用い、41のNSCLC細胞株と150以上のNSCLC組織サンプルを対象として、受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼによるチロシンのリン酸化状態を解析しました。その結果、NSCLCの増殖と進行に役割を果たす50以上のチロシンキナーゼと2,500以上の下流の基質を同定しました。この研究の重要な成果として、CSTは、いくつかのNSCLC細胞株と組織サンプルからALK (未分化リンパ腫キナーゼ) とROS1 (c-ros遺伝子1) の新規のC末端融合タンパク質を同定しました。


IHC analysis of paraffin-embedded human lung carcinoma using ROS1 (D4D6) Rabbit mAb #3287. Note: Staining is of FIG-ROS1 fusion protein(4).

CSTは、ALKとROS1の全長タンパク質とC末端融合タンパク質の両方を検出するラビットモノクローナル抗体を開発しました (#3633 ALK (D5F3) XP® Rabbit mAb#3287 ROS1 (D4D6) Rabbit mAb)。これらの抗体は免疫組織染色 (IHC) での使用が検証されており、NSCLCサンプルのALKとROS1の融合タンパク質の発現を検出することができます(124)


IHC analysis of paraffin-embedded human lung carcinoma with high (upper) and low levels (lower) of ALK expression using ALK (D5F3) XP® Rabbit mAb #3633.

CSTは、NSCLC患者サンプルのALK融合タンパク質を検出するためのALK (D5F3) XP® Rabbit mAbを用いたIHCスクリーニングアッセイを開発するために、ALK 阻害剤Crizotinibを開発したファイザー株式会社と診断機器大手のベンタナ・メディカル・システムズ株式会社と提携しました。Crizotinibの適応診断にこの試験結果が用いられる可能性があります (米国では2011年8月よりCrizotinibは承認薬となっています)。


関連論文

CSTの研究者を太字で表示しています。

2012

2011

2010

  • Carretero J, Shimamura T, Rikova K, Jackson AL, Wilkerson MD, Borgman CL, Buttarazzi MS, Sanofsky BA, McNamara KL, Brandstetter KA, Walton ZE, Gu TL, Silva JC, Crosby K, Shapiro GI, Maira SM, Ji H, Castrillon DH, Kim CF, García-Echeverría C, Bardeesy N, Sharpless NE, Hayes ND, Kim WY, Engelman JA, Wong KK (2010).

2009

2008

  • Guo A, Villén J, Kornhauser J, Lee KA, Stokes MP, Rikova K, Possemato A, Nardone J, Innocenti G,Wetzel R, Wang Y, MacNeill J, Mitchell J, Gygi SP, Rush J, Polakiewicz RD, Comb MJ (2008) Signaling networks assembled by oncogenic EGFR and c-Met. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(2), 692-7.

2007

2005

2004

2002

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ROS1

ROS1は、細胞の増殖と生存を促進するインスリン受容体ファミリーの受容体型チロシンキナーゼ (RTK) です。ALKと同様にROS1は、膠芽細胞腫のFIG-ROS1や非小細胞肺がん (NSCLC) のSLC34A2-ROS1とCD74-ROS1のような発がん性の融合タンパク質を生じる遺伝子の再編成が起こることが示されています(9)。500以上のNSCLCサンプルを用いた最近の免疫組織染色のスクリーニングでは、腫瘍の1.6%に発がん性のROS1転座があり、CD74-ROS1が最も多い融合遺伝子でした(4)。また、前臨床や早期臨床試験で示されているように、ROS1活性はCrizotinibで抑制することができます(13)

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参考文献

  1. Rikova, K. et al. (2007) Cell 131, 1190–1203.
  2. Takeuchi, K. et al. (2008) Clin Cancer Res 14, 6618–6624.
  3. Birch, A.H. et al. (2011) PLoS One 6, e28250.
  4. Rimkunas, V.M. et al. (2012) Clin Cancer Res 18, 4449–4457.
  5. D’Arcangelo, M. et al. (2013) Curr Opin Oncol 25, 121–129.
  6. Takeuchi, K. et al. (2009) Clin Cancer Res 15, 3143–3149.
  7. Morris, S.W. et al. (1994) Science 263, 1281–1284.
  8. Charest, A. et al. (2003) Genes Chromosomes Cancer 37, 58–71.
  9. Stumpfova, M. and Jänne, P.A. (2012) Clin Cancer Res 18, 4222–4224.
  10. Gu, T.L. et al. (2011) PLoS One 6, e15640.
  11. Rush, J, et al. (2005) Nat. Biotechnol., 23, 94-101.
  12. Mino-Kenudson, M, et al. (2010) Clin. Cancer Res., 16, 1561-1571.
  13. Bergethon, K, et al. (2012) J. Clin. Oncol., 30, 863-870.

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非小細胞肺がん (NSCLC) におけるALK融合タンパク質の同定

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