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腫瘍免疫の極めて重要なターゲット

正常な免疫システムでは、自己免疫寛容を維持し免疫応答に伴う組織の損傷を防ぐため、一連のチェックポイント機構が働いています。抗原提示細胞 (APC) によるCD8陽性もしくはCD4陽性のTリンパ球の活性化には、T細胞受容体へのMHCクラスIもしくはMHCクラスIIとの結合と、T細胞上のCD28と抗原提示細胞上のCD80/CD86との結合を介する副刺激が必要となります。それに加えて、ICOSGITRなどの副刺激受容体がT細胞のさらなる活性化を促進します。しかしながら、特定の状況下では、T細胞受容体の結合はT細胞応答の抑制シグナルにもなります。そのようなシグナルは、PD-1CTLA-4TIM-3といった免疫チェックポイントタンパク質によって惹起されます。

免疫チェックポイントタンパク質であるPD-1CTLA-4は、腫瘍浸潤性のT細胞で一般的に発現上昇しており、対応するリガンド (それぞれ、PD-L1/PD-L2とCD80/86) に結合します。この結合によりT細胞応答が抑制されるため、一部のがん細胞は免疫応答から逃れる手段として免疫チェックポイントのリガンドを過剰発現しています (1、2)。近年、免疫チェックポイントタンパク質の阻害による抗腫瘍免疫の活性化は、がんの治療において有望な戦略となってきています (3、4)。また、潜在的な治療ターゲットとして、IDOArginase-1のような免疫代謝タンパク質の役割にも関心が高まって来ています。免疫抑制酵素であるIDOはトリプトファンの分解に関与しており、多くの腫瘍で過剰発現しています。他方、ユビキタスな酵素であるArginase-1は、骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) で高発現しており、MDSCの腫瘍微小環境へのリクルートがしばしば確認されています。MDSC上のArginase-1はL-アルギニンから尿素への変換を触媒し、T細胞の活性化・分化に必須の栄養を欠乏させます (5)。

下に示すのは、「刺激性」および「抑制性」の受容体-リガンド複合体の表です。「刺激性」はT細胞応答の活性化を誘導し、「抑制性」はT細胞応答を弱めます。追加情報や関連製品のリストは、タンパク質名のリンクからご確認ください。

新Tumor Immunologyポスター

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細胞応答 T細胞 抗原提示細胞
刺激性 CD28 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
CD40L CD40
TLT-2?** B7-H3
OX40 (CD134) OX40L
4-1BB (CD137) 4-1BBL
ICOS ICOSL
GITR GITRL
抑制性 CTLA-4 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
PD-1 B7-H1 (PD-L1) or B7-DC (PD-L2)
Unknown B7-H3
Unknown B7-H4
Unknown VISTA
VISTA Unknown
LAG3 MHC-Class II
TIM-3 Galectin-9

**Myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) は、B7-H3に対する推定上の受容体を発現することが知られています (6、7)。しかしながら、その副刺激の意義や実際にB7-H3と結合するか否かは明らかではありません (8)。この受容体とリガンドの結合については議論が続いています。

参考文献

  1. Pardoll DM (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer 12(4), 252–64.
  2. Dong H, Strome SE, Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K, Lennon VA, Celis E, Chen L (2002) Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med. 8(8), 793–800.
  3. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, Hwu WJ, Topalian SL, Hwu P, Drake CG, Camacho LH, Kauh J, Odunsi K, Pitot HC, Hamid O, Bhatia S, Martins R, Eaton K, Chen S, Salay TM, Alaparthy S, Grosso JF, Korman AJ, Parker SM, Agrawal S, Goldberg SM, Pardoll DM, Gupta A, Wigginton JM (2012) Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 366(26), 2455–65.
  4. Brahmer JR, Pardoll DM (2013) Immune checkpoint inhibitors: making immunotherapy a reality for the treatment of lung cancer. Cancer Immunol Res 1(2), 85–91.
  5. Draghiciu O, Lubbers J, Nijman HW, Daemen T (2015) Myeloid derived suppressor cells-An overview of combat strategies to increase immunotherapy efficacy. Oncoimmunology 4(1), e954829.
  6. Hashiguchi M, Kobori H, Ritprajak P, Kamimura Y, Kozono H, Azuma M (2008) Triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) is a counter-receptor for B7-H3 and enhances T cell responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(30), 10495–500.
  7. Kobori H, Hashiguchi M, Piao J, Kato M, Ritprajak P, Azuma M (2010) Enhancement of effector CD8+ T-cell function by tumour-associated B7-H3 and modulation of its counter-receptor triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 at tumour sites. Immunology 130(3), 363–73.
  8. Leitner J, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Majdic O, Bardet AF, Kreil DP, Dong C, Yamazaki T, Zlabinger G, Pfistershammer K, Steinberger P (2009) B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction. Eur. J. Immunol. 39(7), 1754–64.

腫瘍免疫の極めて重要なターゲット

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