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腫瘍免疫の極めて重要なターゲット

正常な免疫システムでは、自己免疫寛容を維持し免疫応答に伴う組織の損傷を防ぐため、一連のチェックポイント機構が働いています。CD8陽性の細胞障害性T細胞や、CD4陽性のヘルパーT細胞の活性化には、抗原提示細胞 (APC) に表出し主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) が結合した抗原ペプチドとT細胞受容体 (TCR) との相互作用が必要です (1)。さらに、T細胞上の共刺激性シグナル分子 (例:CD28ICOSGITR) とAPC上の受容体 (例:CD80/CD86、ICOSL、GITRL) もまたT細胞の活性化に寄与します (1)。しかしながら、特定の状況下では、T細胞受容体の結合はT細胞応答の抑制シグナルにもなります。そのようなシグナルは、PD-1CTLA-4TIM-3そしてLAG3といった免疫チェックポイントタンパク質によって惹起されます (2)。

免疫チェックポイントタンパク質であるPD-1CTLA-4は、腫瘍浸潤性のT細胞で一般的に発現上昇しており、対応するリガンド (それぞれ、PD-L1/PD-L2とCD80/CD86) に結合します。この結合によりT細胞応答が抑制されるため、一部のがん細胞は免疫応答から逃れる手段として免疫チェックポイントのリガンドを過剰発現しています (3-5)。近年、抗PD-1抗体薬に代表される免疫チェックポイントタンパク質の阻害を目的とした抗腫瘍免疫の活性化は、がんの治療において有望な戦略となってきています (6)。下に示すのは、「刺激性」および「抑制性」の受容体-リガンド複合体の表です。「刺激性」はT細胞応答の活性化を誘導し、「抑制性」はT細胞応答を弱めます。より詳細な情報や関連製品のリストは、タンパク質名のリンクからご確認ください。

腫瘍免疫研究のサポート資料

腫瘍と様々な免疫細胞が形成する腫瘍微小環境の理解に!マルチプレックスIHCのノウハウや、受容体とリガンドをまとめたポスターなど、お役立ち情報はこちら

細胞応答 T細胞 抗原提示細胞
刺激性 CD28 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
CD40L CD40
TLT-2?** B7-H3
OX40 (CD134) OX40L
4-1BB (CD137) 4-1BBL
ICOS ICOSL
GITR GITRL
抑制性 CTLA-4 B7-1 (CD80) or B7-2 (CD86)
PD-1 B7-H1 (PD-L1) or B7-DC (PD-L2)
Unknown B7-H3
Unknown B7-H4
Unknown VISTA
VISTA Unknown
LAG3 MHC-Class II
TIM-3 Galectin-9

**Myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) は、B7-H3に対する推定上の受容体を発現することが知られています (7、8)。しかしながら、その副刺激の意義や実際にB7-H3と結合するか否かは明らかではありません (9)。この受容体とリガンドの結合については議論が続いています。

また、潜在的な治療ターゲットとして、IDOArginase-1のような免疫代謝タンパク質の役割にも関心が高まって来ています。免疫抑制酵素であるIDOはトリプトファンの分解に関与しており、多くの腫瘍で過剰発現しています。他方、ユビキタスな酵素であるArginase-1は、骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) で高発現しており、MDSCの腫瘍微小環境へのリクルートがしばしば確認されています。MDSC上のArginase-1はL-アルギニンから尿素への変換を触媒し、T細胞の活性化・分化に必須の栄養を欠乏させます (10)。

複雑な組織の微小環境が正常な状態なのか、あるいはがんのような異常な状態なのかを判断するためには、免疫チェックポイントタンパク質と表現型マーカーをプロファイリングすることが重要です。これには、貴重な臨床検体で、複数のがん免疫治療ターゲットと推定のバイオマーカーを調べられるマルチプレックスアッセイ系が有効です。下に示すのは、免疫細胞の表現型マーカーをまとめた表です。より詳細な情報や関連製品のリストは、タンパク質名のリンクからご確認ください。

表現型マーカー
CD3ε CD4
CD8 CD8α
CD31 CD36
CD44 CD45
CD45RO CD56 (NCAM)
CD68 FOXP3
T-BET GATA-3
Arginase-1

蛍光マルチプレックス免疫組織染色 (蛍光mIHC) は、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織サンプルを用いて同時に複数 (6種類以上) のタンパク質やバイオマーカーの検出が可能なため、腫瘍免疫研究に有用なツールです。mIHCにおいて信頼できる結果を得るためには、単色/2色の発色性のIHCアプローチと同様に、適切なターゲットに対する検証済みの抗体を用いることが重要です。CSTは、バイオマーカーの発現・局在・相互作用および疾患との前後関係を解析する研究者をサポートするため、ヒトあるいはマウスに交差性を有し、IHCでの使用が検証された抗体をご提供しています。

参考文献

  1. Malissen, B. et al., (2014) Integrative biology of T cell activation. Nat. Immuno 15, 790–797.
  2. Chen, L. et al., (2013) Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat. Rev. Immunol. 13, 227–242.
  3. Pardoll, D. M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12, 252–264.
  4. Schildberg, F.A. et al., (2016) Coinhibitory Pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor Family. Immunity 44, 955–972.
  5. Anderson, A.C. et al., (2016) Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation. Immunity 44, 989–1004.
  6. Sharma, P. et al., (2015) Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell 161, 205–214.
  7. Hashiguchi M, et al., (2008) Triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 (TLT-2) is a counter-receptor for B7-H3 and enhances T cell responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105(30), 10495–10500.
  8. Kobori H, et al., (2010) Enhancement of effector CD8+ T-cell function by tumour-associated B7-H3 and modulation of its counter-receptor triggering receptor expressed on myeloid cell-like transcript 2 at tumour sites. Immunology 130(3), 363–373.
  9. Leitner J, et al., (2009) B7-H3 is a potent inhibitor of human T-cell activation: No evidence for B7-H3 and TREML2 interaction. Eur. J. Immunol. 39(7), 1754–1764.
  10. Draghiciu O, et al., (2015) Myeloid derived suppressor cells-An overview of combat strategies to increase immunotherapy efficacy. Oncoimmunology 4(1), e954829.

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