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オートファジー シグナル伝達 (Autophagy Signaling)

Autophagy Signaling

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経路の説明:

マクロオートファジーは、しばしばオートファジーと呼ばれるが、細胞質内の内容物の大半や、異常タンパク質の凝集物、そして過剰であったり損傷を受けた細胞内小器官 (オルガネラ) をオートファゴソーム-リソソーム系によって分解を起こすような、異化作用の経路である。オートファジーは一般的には栄養飢餓条件によって活性化されるが、発生、分化、神経変性疾患、ストレス、感染およびがんなどの生理的、病理的な過程と結び付けられてきた。mTORキナーゼは、オートファジーの誘導にとって決定的な調節因子で、活性化されたmTOR (Akt及びMAPKシグナル経路) はオートファジーを抑制し、mTORの負の調節因子 (AMPK及びp53シグナル経路) はこれを促進する。酵母におけるAtg1と同様の役割を持つ、UNC-51様キナーゼ-1、-2、及び-3 (ULK1、ULK2、UKL3) という3つの関連するセリン/スレオニンキナーゼは、mTOR複合体の下流で作用する。ULK1とULK2は、オートファジー関連遺伝子産物 (Atg) の哺乳類の相同分子 (mAtg13)、及びスキャホールドタンパク質FIP200 (酵母のAtg17の直系遺伝子産物) と大きな複合体を形成する。オートファジーの誘導には、hVps34、Beclin 1 (酵母のAtg6の哺乳動物における相同遺伝子産物)、p150 (酵母のVps15の哺乳動物における相同遺伝子産物)、及びAtg14様タンパク質 (Atg14LまたはBarkor)、あるいは紫外線照射抵抗性関連遺伝子 (UVRAG) を含むClass III PI3K複合体が必要である。Atg遺伝子群は、Atg12-Atg5とLC3-II (Atg8-II) の複合体形成を通じてオートファゴソーム形成を制御する。Atg12は、Atg7とAtg10 (それぞれE1及びE2様酵素) を要求するユビキチン様の反応によってAtg5に共有結合する。このAtg12-Atg5複合体は、次にAtg6と非共有結合による相互作用によって大きな複合体を形成する。LC3/Atg8はAtg4プロテアーゼによってC末端で切断され、細胞質内にLC3-Iを生成する。LC3-Iは、Atg7及びAtg3 (それぞれE1及びE2様の酵素) を要求するユビキチン様反応によって、ホスファチジルエタノールアミン (PE) と共有結合をする。LC3-IIとして知られる脂質結合型LC3は、オートファゴソーム膜に結合する。オートファジーとアポトーシスは、正負の両面で結びついているが、これら2つには激しい混線状態が存在する。栄養飢餓状態の間は、オートファジーは生存促進機構として働くが、しかし、行き過ぎたオートファジーは細胞死を誘導するものの、この細胞死の過程はアポトーシスとは形態的に異なる。TNF、TRAIL、及びFADDのようないくつかのアポトーシス誘導シグナルは、オートファジーも誘導する。さらに、Bcl-2はBeclin-1依存性オートファジーを阻害することから、これは生存促進および抗オートファジーの調節因子として両方の機能をもつ。

参考文献:

We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Miami School of Medicine, Miami, FL, for reviewing this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

created September 2007

revised October 2012

オートファジー シグナル伝達 (Autophagy Signaling)