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脊椎動物におけるヘッジホッグ シグナル伝達 (Hedgehog Signaling In Vertebrates)

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経路の説明:

進化的に保存されたヘッジホッグ経路は、発生において、増殖していく空間をパターン化し、維持するのを調節することによって、時間及び位置依存的に極めて重要な役割を果たしている。Sonic、Desert、及びインディアンヘッジホッグなどの脊椎動物のヘッジホッグファミリーリガンドのすべてにおいて、これらが正しく分泌され、濃度差のある拡散をするためには、自己切断及びパルミチン酸とコレステロールによる脂質修飾が必要である。受け取る側の細胞にヘッジホッグリガンドが無い状態 (オフ状態) では、ヘッジホッグファミリーリガンドに対する受容体のPatchedは、Gタンパク質共役型膜貫通タンパク質であるSmoothenedに正常に結合し、Smoothenedの膜への会合を阻害する。このオフ状態では、SuFu及び (脊椎動物におけるKif7である) COS2が、第一繊毛において、微小管に結合している転写因子のGliの集団を隔離する。GliはPKA、CKI及びGSK-3によってリン酸化され、β-TrCPを介したGli活性化因子 (哺乳動物におけるGli1及びGli2) の分解が起こるか、あるいは、保存された経路においてGliの抑制因子 (ショウジョウバエにおけるGli3あるいは短縮されたCi) を産生するが、これがヘッジホッグの標的遺伝子の抑制につながる。活性化状態 (オン状態) では、ヘッジホッグがPatchedに結合することによってβ-Arrestinを介したSmoothenedの第一繊毛への移動が可能になるが、そこでは、これに会合していたGタンパク質活性が、Gliに作用する抑制性のキナーゼ活性を阻害するため、Gliを自由に核に移行させて、サイクリンD (Cyclin D)、サイクリンE (Cyclin E)、Myc及びPatchedなどのヘッジホッグ標的遺伝子を活性化する。結局、ヘッジホッグリガンドに保存されている作用とは、Gli因子を転写の抑制因子から活性化因子に切り替えることである。Patchedの機能欠失型変異は、ゴーリン (Gorlin) 症候群に関連したり、基底細胞がん、髄芽腫、及び横紋筋肉腫にかかりやすくなる。さらに、Smoothenedにおける活性化型変異は基底細胞がんに見られ、稀なSuFu変異は髄芽腫に見られるが、これらはヒトのがんにおけるこの発生経路の関与を明白にしている。

参考文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, for contributing to this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

created June 2006

revised December 2012

脊椎動物におけるヘッジホッグ シグナル伝達 (Hedgehog Signaling In Vertebrates)