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Notch シグナル伝達 (Notch Signaling)

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経路の説明:

Notchシグナル伝達経路は、多細胞生物において進化的に保存された経路で、発生の過程及び幹細胞において細胞の運命の決定を調節する。Notch経路は、神経、心臓、免疫及び内分泌系の発生において、多様に整列した細胞の運命が制御される、隣接する細胞間の近傍分泌型 (Juxtacrine) シグナル伝達を媒介する。Notch受容体は、1回膜貫通型タンパク質で、機能的な細胞外ドメイン (NECD)、膜貫通ドメイン (TM)、及び細胞内ドメイン (NICD) からなる。シグナルを受容する細胞内における小胞体 (ER) 及びゴルジ体におけるNotch受容体のプロセッシングの結果、切断が起こり (S1切断)、さらに、糖鎖が結合し、カルシウムイオン (Ca2+) によって安定化されたヘテロ二量体を生じるが、これは膜に挿入されたTM-NICDと非共有結合で接着したNECDから構成される。このプロセッシングを受けた受容体は、次に細胞膜へ移行し、リガンドを結合できるようになる。哺乳類では、シグナルを送る側の細胞に存在するDelta様 (DLL1、DLL3、DLL4) 及びJagged (JAG1、JAG2) ファミリーのメンバーが、Notchシグナル受容体に対するリガンドとして働く。リガンドが結合すると直ちに、NECDはTACE (ADAM金属プロテアーゼTNF-α変換酵素) によってTM-NICDドメインから切り離される (S2切断)。このNECDはリガンドに結合した状態を維持し、この複合体はシグナル送信側の細胞内でエンドサイト―シスとリサイクリング/分解を受ける。シグナル受信側の細胞内では、γ-セクレターゼ (アルツハイマー病にも関与する) がTMからNICDを遊離する (S3切断) が、これによってNICDは核内へ移行し、そこでCSL (CBF1/Su(H)/Lag-1) ファミリー転写因子複合体と会合するが、その結果引き続いて、基準的なNotchの標的遺伝子であるMyc、p21及びHESファミリーメンバーの活性化が起こる。Notchシグナル経路は、ヒトの疾患との関連があるために薬理学的な介入に向けた興味を加速させてきた。重要なことは、NICDの核内への蓄積に結び付くようなNotch受容体の活性化型変異は、成人T細胞急性リンパ芽腫性白血病及びリンパ腫に共通していることである。さらに、機能欠失型のNotch受容体及びリガンドの変異は、アラジール (Allagille) 症候群や、常染色体優性型の大脳動脈症であるCADASILなどの数々の疾患への関与が示唆されている。

参考文献:

We would like to thank Dr. Hans Widlund, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, for contributing to this diagram.

翻訳監修: 大阪薬科大学 生体防御学研究室 天野富美夫先生

created June 2006

revised December 2012

Notch シグナル伝達 (Notch Signaling)