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ユビキチン/プロテアソーム系 (Ubiquitin/Proteasome)

Ubiquitin / Proteasome

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経路の説明:

ユビキチン・プロテアソーム経路は酵母から哺乳類に至るまで保存されており、真核細胞において多くの短命なタンパク質を標的とした分解に必要です。標的の一つである細胞周期調節タンパク質を適切なタイミングで分解することは、細胞分裂の制御にとって不可欠です。また、小胞体内で適切に折りたたまれないタンパク質も標的となります。

ユビキチン修飾はATP依存性のプロセスであり、3種類の酵素によって実行されます。ユビキチン活性酵素 (E1) は、高度に保存された76個のアミノ酸から成るタンパク質であるUbiquitinとチオエステル結合を形成します。この反応によって、それに続くUbiquitinとユビキチン結合酵素 (E2) の結合が可能となり、さらにUbiquitinのC末端と基質タンパク質上のリジン残基との間にイソペプチド結合を形成します。後者の結合はユビキチンリガーゼ (E3) を必要とし、E3リガーゼは単量体サブユニット酵素にも多量体サブユニット酵素にもなることができます。一部では、別々のポリペプチド上にあるユビキチン結合ドメインと基質結合ドメインが、アダプタータンパク質やCullinによって連結されることもあります。E3リガーゼには多くの種類があります。各E3リガーゼは、ある種の基質タンパク質のサブセットのみを修飾する特異性を有し、基質タンパク質のリン酸化を含む様々な翻訳後修飾によって、更なる特異性を獲得します。

モノユビキチン化は、エンドサイトーシスとDNA損傷に影響を及ぼす他、細胞内タンパク質の局在および輸送にも変化をもたらします。一方、複数回ユビキチン化されて生じるポリユビキチン鎖は、標的タンパク質をプロテアソームによって分解するために必要となります。多量体サブユニット26Sプロテアソームは、ポリユビキチン化された基質を認識し、折りたたみを解いて、小さなペプチドに分解します。この反応はプロテアソーム複合体の円筒構造の中心内で起こり、中心のスレオニン残基がペプチド結合の加水分解における求電子剤として機能します。ポリユビキチン鎖は、DNA損傷応答、ミトコンドリアの維持およびマイトファジー、リソソームの分解、T細胞受容体のシグナル伝達、NF-κBシグナル伝達など、様々な細胞プロセスにおいても確認されています。

ユビキチン化酵素 (UBE) は、タンパク質のユビキチン化を触媒します。ユビキチン化は可逆的プロセスであり、脱ユビキチン化酵素 (DUB) によって逆行できます。現在のところ、USP、UCH、OTU、MJD、JAMM酵素の五つのDUBサブファミリーが認められています。ヒトにおいては、PSMD14 (POH1/RPN11)、UCH37 (UCH-L5)、Ubiquitin-Specific Protease 14の三つのプロテアソーム内DUBがあります。Ubiquitin-Specific Protease 14は、tRNA-guanine transglycosylase (USP14/TGT60 kDa) の60 kDaサブユニットとしても知られています。

参考文献:

We would like to thank Prof. Wenyi Wei, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA for reviewing this diagram.

created September 2004

revised July 2014

ユビキチン/プロテアソーム系 (Ubiquitin/Proteasome)